Las células envejecidas que escapan al sistema inmunológico: un hallazgo promete nuevas terapias

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Inmunoterapia elimina células senescentes en ratones, según estudio del Instituto Weizmann

La investigación publicada en Nature Cell Biology sugiere que la inmunoterapia podría tratar enfermedades crónicas relacionadas con la edad.
Los científicos descubrieron que las células senescentes evaden el sistema inmunológico mediante la proteína PD-L1 , similar a las células cancerosas.
Un anticuerpo utilizado en tratamientos contra el cáncer redujo significativamente el número de células senescentes en modelos de ratones.
 
Lo esencial: un estudio del Instituto Weizmann reveló que las células senescentes, responsables de la degradación crónica y el envejecimiento, bloquean el sistema inmunológico utilizando la proteína PD-L1. Al igual que las células cancerosas, las senescentes evitan ser eliminadas por el organismo. Los investigadores demostraron en ratones cómo una inmunoterapia aprobada para cáncer activa el sistema inmunológico, reduciendo la cantidad de estas células y la inflamación. El hallazgo abre una nueva vía para tratar trastornos relacionados con la edad.

La eliminación de células senescentes podría retrasar la aparición de enfermedades asociadas con la vejez.
Este enfoque puede ser clave para reducir la inflamación crónica y mejorar la calidad de vida.
Abre la posibilidad de nuevas aplicaciones de la inmunoterapia más allá del cáncer.

Cuando un fregadero se desborda, la inundación suele deberse a un bloqueo que se ha formado en los desagües. De manera similar, a medida que envejecemos, nuestro cuerpo se ve inundado por células envejecidas o senescentes, que han dejado de dividirse, pero en lugar de morir, permanecen activas y se acumulan en los tejidos corporales.

Estudios recientes han demostrado que deshacerse de estas células podría retrasar las enfermedades relacionadas con la edad, reducir la inflamación y prolongar la vida. Sin embargo, a pesar del gran potencial, actualmente no existe ningún medicamento que pueda actuar sobre estas células de manera directa y eficiente.

Ahora, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias proponen un enfoque alternativo. En un estudio publicado en Nature Cell Biology, revelan que las células senescentes se acumulan en el cuerpo obstruyendo el sistema inmunológico, impidiendo así su propia eliminación. Los científicos demostraron en ratones cómo desbloquear este bloqueo mediante inmunoterapia, la nueva generación de tratamientos que está revolucionando la terapia contra el cáncer. Estos hallazgos podrían allanar el camino para un tratamiento innovador de las enfermedades relacionadas con la edad y otros trastornos crónicos.

El laboratorio del profesor Valery Krizhanovsky en el Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann lleva mucho tiempo estudiando los procesos biológicos característicos del envejecimiento, en concreto, la participación de las células senescentes en las enfermedades relacionadas con la edad y la inflamación crónica.

Un modelo matemático desarrollado en 2019 por el profesor de Weizmann Uri Alon , en colaboración con Krizhanovsky, predijo que, mientras que las células senescentes se eliminan de un cuerpo joven en cuestión de días, en un cuerpo envejecido consiguen retrasar su propia eliminación. El nuevo estudio, dirigido por la Dra. Julia Majewska y el Dr. Amit Agrawal, revela el mecanismo que lo hace posible: cómo las células senescentes evaden el sistema inmunológico de la misma forma que lo hacen las células cancerosas.

Los investigadores descubrieron que las células senescentes del pulmón de un ratón expresan grandes cantidades de proteínas que reprimen el sistema inmunológico, en particular la PD-L1. Esta proteína, muy conocida en oncología, es un objetivo clave para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer, ya que se ha demostrado que las células cancerosas utilizan la PD-L1 para reducir la capacidad del sistema inmunológico de reconocerlas y destruirlas.

La pregunta, sin embargo, es cómo se produce esta sobreexpresión de una proteína inmunosupresora. El proceso de envejecimiento celular se puede comparar con pisar el acelerador y el freno al mismo tiempo: pisar el acelerador significa que la célula permanece muy activa, mientras que, por otro lado, pisar el freno lleva a la célula al final de su ciclo de vida normal y detiene su división (precisamente por eso, a las células senescentes a veces se las llama “zombis”). Un componente clave de los frenos es la proteína p16, que suprime la replicación del ADN en la célula.

En su estudio, los investigadores descubrieron que existe una correlación entre el aumento de p16 durante el envejecimiento celular y el aumento de los niveles de PD-L1. También descubrieron el mecanismo molecular responsable de este aumento: la p16 suprime un proceso celular natural que marca la degradación de PD-L1.

Sin embargo, las células senescentes no solo son importantes en el envejecimiento. En estudios anteriores, el equipo de Krizhanovsky había demostrado que la acumulación de estas células contribuye a las enfermedades pulmonares crónicas y otros trastornos. El estudio actual muestra cómo los niveles de la proteína PD-L1 aumentan no solo durante el envejecimiento, sino también en un modelo de ratón de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que es más común en fumadores. Además, los investigadores descubrieron que las personas con esta enfermedad tienen células senescentes que expresan niveles elevados de p16 y PD-L1.

Una vez que quedó claro que las células senescentes, al igual que las cancerosas, expresan altos niveles de PD-L1, lo que les ayuda a evadir el sistema inmunológico, los investigadores plantearon la hipótesis de que este conocimiento podría utilizarse para atacar a las células senescentes con un grado relativamente alto de precisión. Decidieron aprovechar un anticuerpo que ya había sido aprobado para tratar varios tipos de cáncer, utilizándolo para identificar PD-L1 en las membranas celulares y activar el sistema inmunológico contra él. Los investigadores probaron este anticuerpo en ratones viejos, así como en ratones con daño inflamatorio crónico y de corto plazo en los pulmones. Como esperaban, el anticuerpo activó las células T, los guerreros del sistema inmunológico, y otras células inmunes, lo que llevó a una reducción en el número de células senescentes.

“Si bien el tratamiento que examinamos no detuvo el reloj del envejecimiento, sí logró deshacerse de las células senescentes en ratones e incluso reducir la liberación de pequeñas proteínas que fomentan la inflamación en la vejez y en las enfermedades crónicas”, afirma Krizhanovsky.

“Dado que la PD-L1 se expresa en grandes cantidades no solo en las células senescentes, creemos que la clave para desarrollar un tratamiento específico y eficaz será la ingeniería de anticuerpos que puedan identificar dos proteínas al mismo tiempo: la PD-L1 y un indicador del envejecimiento. Este descubrimiento genera esperanzas de que la inmunoterapia pueda usarse en el futuro para tratar no solo el cáncer, sino también las enfermedades relacionadas con la edad y la inflamación crónica”.

También participaron en el estudio el Dr. Avi Mayo, Lior Roitman, Ilanit Sopher, el Dr. Avi Maimon y el Prof. Uri Alon del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; Rishita Chatterjee y la Dra. Jarmila Kralova del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; el Dr. Tomer Landsberger, Yonatan Katzenelenbogen y el Prof. Ido Amit del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; los Dres. Tomer Meir-Salame y Efrat Hagai del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; y Juan-Felipe Pérez-Correa y el Prof. Wolfgang Wagner de la Facultad de Medicina de la Universidad RWTH Aachen, Aachen, Alemania.

La investigación del profesor Valery Krizhanovsky cuenta con el apoyo del Instituto EKARD para la Investigación del Diagnóstico del Cáncer; el Centro Sagol para la Investigación del Envejecimiento del Cerebro; el Centro Nella y Leon Benoziyo para Enfermedades Neurológicas; la Beca Anual Shimon y Golde Picker - Weizmann; y la Fundación Quinquin.

El profesor Krizhanovsky es titular de la Cátedra de Investigación sobre el Cáncer Georg F. Duckwitz.